Natuurlijke vijanden zijn slangen en roofvogels, maar ook door de mens geïntroduceerde roofdieren zoals honden en katten jagen op kameleons. De belangrijkste niet-natuurlijke vijand is de mens; als gevolg van de wereldwijde habitatvernietiging en het verzamelen van exemplaren voor de handel inexotische dieren gaan veel soorten kameleons achteruit.

Kameleons bewegen over het algemeen erg langzaam. Om aan een belager te ontsnappen kunnen ze soms een korte sprint maken. Sommige kameleons maken zoemende geluiden als ze worden opgepakt. Bij verstoring kleuren veel soorten donkerder tot bijna zwart en maken luide blazende tot sissende geluiden waarbij de bek wijd wordt opengesperd. De binnenzijde van de bek is bij sommige soorten blauw gekleurd als extra verrassingseffect. Grote exemplaren kunnen stevig bijten als ze worden opgepakt. Eventuele hoorns of stekels worden niet gebruikt voor de verdediging. Een aantal soorten laat zich bij verstoring uit een tak vallen en blijft stil liggen. Dit wordt ook wel schijndood genoemd.

Kameleons zijn gevoelig voor verschillende parasieten. Het kan hierbij gaan om wormen en mijten of om eencellige ziekteverwekkers die bij andere gewervelde dieren voorkomen zoals salmonella en escherichia coli. Daarnaast zijn bij verschillende kameleons soortspecifieke parasieten ontdekt. 21 Deze behoren tot de coccidia, die ook bij huisdieren kunnen voorkomen. In 2006 werd een nieuwe parasiet beschreven,cholaoeimeria hirbajah, die werd gevonden in populaties van hoehnel''s kamelen.21 In de onderstaande tabel is een aantal bekende parasieten weergegeven.